# Fileset

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## Creator

[柴 弘太](https://orcid.org/0000-0001-7775-0318), [田村 亮](https://orcid.org/0000-0002-0349-358X)

## Rights

[In Copyright](http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/)

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[データ駆動型定量嗅覚センシング：ニオイの計測とその応用](https://mdr.nims.go.jp/datasets/1463f20e-b64b-4fb8-b152-4f06a454218c)

## Fulltext

第２章　ああああああああデータ駆動型定量嗅覚センシング:ニオイの計測とその応用Data-driven quantitative olfactory sensing: 　　　odor measurements and their applications柴　弘太　物質・材料研究機構 高分子・バイオ材料研究センター　主幹研究員〒305-0044　茨城県つくば市並木1-1　029-860-4603　029-860-4706　SHIBA.Kota@nims.go.jp田村　亮　物質・材料研究機構 マテリアル基盤研究センター　チームリーダー〒305-0044　茨城県つくば市並木1-1　029-860-4948　tamura.ryo@nims.go.jp１．はじめにヒトには五感として知られる感覚機能，すなわち視覚，聴覚，触覚，味覚，嗅覚が備わっており，我々はこれらを最大限活用しながら日々の生活をおくっている．五感の中でも視覚，聴覚，触覚に対する理解は特に進んでおり，その結果，これら感覚機能はカメラ，マイク，圧力センサなどの形で，既に人工物として再現されるに至っている．味覚に関しても原味（甘味，酸味，塩味，苦味，うま味）が特定されるなど着実に理解は深まっており，近年こうした知見に基づく味覚センサの開発が加速している．一方，嗅覚の置かれる状況はこれらと大きく異なる．呼吸をしている限り，我々はある意味では常にニオイを嗅ぎ，感じながら生活していることになる．それにもかかわらず，ニオイやその知覚に関して，多くのことはまだ分かっていない．あるニオイがどのような成分から構成されているか正確に感じ取れるケースは決して多くないだろう．加えて我々は，何かのニオイについて説明するとき，往々にして別のニオイを持ち出す．「この赤ワインは○○の花や□□のスパイスの香りがする」という具合である．香水などは時間とともに香りが変化するため，その都度様々な「△△のような香り」が使われる．これは詰まるところ，こうする以外にニオイを表現する適切（で簡便）な手段が無いことを意味している．なぜなのだろうか．その主な理由は，ニオイという気体そのものの尋常ではない複雑さにある．基本的にニオイは混合気体であり，一つのニオイを構成する分子（ニオイ分子）は，多いときで千種類を超えることが分かっている．また，ニオイ分子自体の数は実に数十万種類にのぼるといわれている．このように膨大な種類のニオイ分子群から多数の分子が様々な濃度比で混合されてできあがるのが一つのニオイなのである．さらには，ニオイは移ろいやすく，経時変化しやすい性質をもっており，このことがニオイの扱いを一層困難なものにしている．こうしたニオイの性状がニオイの分析を滞らせ，ニオイを深く理解する上で妨げとなっていることは否定できない．しかしここで目を向けたいのは，ニオイがもつこのような複雑さや移ろいやすさは，見方を変えればニオイに秘められた情報の豊富さを表しているとも考えられることである．著者らはこのように厄介でありながら同時に魅力的でもあるニオイという気体を計測・解析する手法の開発に取り組んできた．本稿では，嗅覚を模倣したセンサ（嗅覚センサ）と機械学習を組み合わせることにより実現した，ニオイ計測とその応用例の一端について紹介する．２．嗅覚センサとは本稿で取りあげる嗅覚センサは，我々ヒトがニオイを知覚する仕組みを模倣して作られたセンサのことを指す．ニオイが知覚されるまでには複数のステップが存在するが，その第一段階は鼻の内部（鼻腔）へと吸引されたニオイ分子が鼻腔上部（嗅上皮）に偏在する嗅細胞上に発現した嗅覚受容体と反応することによって開始される．ヒトはおよそ400種類の嗅覚受容体を有することが分かっており，それぞれの受容体は異なるニオイ分子と親和性をもつ（一つの受容体が一つのニオイ分子のみを認識するとは限らないことに注意）．この受容体に親和性を有する何らかのニオイ分子が結合すると，その嗅細胞において電気信号が発生する．そして，この電気信号は軸索と呼ばれる嗅神経を介して，脳に存在する嗅球という領域へと伝達されていく．電気信号は最終的に嗅球に多数存在する糸球体へと送られ，これがニオイの知覚に利用される．ここで，嗅球を大きなディスプレイ，糸球体を嗅球上に敷き詰められた豆電球のようなものと想像してほしい．電気信号が入力された糸球体は発光するが，そうでない糸球体は無反応とする．今，何らかのニオイが鼻腔内に取り込まれたとすると，このニオイを構成するニオイ分子の種類に応じて発光する糸球体とそうでない糸球体ができ，その結果として嗅球というディスプレイ上には明暗からなる一つのパターンが描かれる．このパターンが，そのとき嗅いだニオイと紐付くものとして学習され，ニオイの知覚・識別に利用されることになるのである．このようなアプローチをパターン認識と呼ぶ．多くの場合，嗅覚センサはパターン認識によりニオイの識別を行うように設計されている．センサ素子そのものの動作原理は様々であるが，パターン認識を行うセンサであれば，嗅覚が複数の嗅覚受容体を備えるのと同様に，応答特性の異なる複数のセンサチャンネルを設けるのが一般的である．このような複数のチャンネルからなるセンサはセンサアレイと呼ばれる．著者らは，ニオイ分子の吸脱着に伴うセンサ表面の微小な機械的変形を検出するタイプのセンサ（ナノメカニカルセンサ）に着目し，その一種である膜型表面応力センサ（Membrane-type Surface stress Sensor; MSS，図1）アレイを用いた研究を推進している1,2)．MSSはナノメカニカルセンサの中でも高い感度を実現しており，加えてモバイル用途が見込める小型化や温度・振動等の影響を受けにくい安定な動作など，実用化を考える上で重要な特長を備えている．そして，測定したいニオイに応じて応答特性を柔軟にデザイン可能である点が特に重要である．＜図1挿入箇所MSSアレイを用いてニオイを測定するとき，各チャンネルの表面には感応膜と呼ばれる何らかの物質が塗布される．感応膜には，高分子材料，無機材料，有機材料，生体材料あるいはそれらのハイブリッドなど，きわめて幅広い選択肢の中から用途ごとに任意のものを用いることが可能である．この自由度の高さが多種多様なニオイを計測し，正しく識別する上で役立っている．さらに，ナノメカニカルセンサの感度と感応膜の機械的特性の関係は定式化されており，これによるとヤング率の大きな材料を塗布するほど潜在的な感度は高くなることが分かる3)．そこで著者らは無機材料が一般に大きなヤング率を有することに着目し，この特性を活かすための材料設計手法の開発に取り組んだ．その結果として，表面を様々な官能基で修飾した無機酸化物系ナノ粒子の合成方法を確立した（図2）4)．これらのナノ粒子を感応膜として用いることにより，高感度と幅広い選択性の両立が可能であることを実証した．以下では，このようなナノ粒子を中心とする複数の感応膜を用いたニオイ計測と応用の具体例について述べる．＜図2挿入箇所３．データ駆動型アプローチを利用したニオイ計測前項では嗅覚センサについて概説するとともに，無機酸化物系ナノ粒子をはじめとする様々な材料を感応膜としたMSSによるニオイ計測の可能性についてふれた．感応膜とMSSの組み合わせが担うのは，実際の嗅覚でいうところの嗅覚受容体の機能，すなわち，ニオイ分子の検出に相当する．したがって，この組み合わせを複数準備するだけでもニオイを計測することは可能である．しかし，そこから識別につなげるためにはもう一つ欠かせない機能がある．それは，ニオイの種類に応じて嗅球に描かれる多様なパターンを情報として処理し識別するという，脳が担っている機能である．著者らはこれに対応するものとして機械学習によるデータ処理のプロセス（データ駆動型アプローチ）を導入し，ニオイ識別についての検討を行ってきた．その中で，ただ識別するのはもちろんのこと，そこからさらに進んだ応用も可能であることを見出した5,6)．本項では，これまでに報告した二つの例について紹介する．3.1　特定指標のピンポイント抽出冒頭で述べたように，ニオイは基本的に多成分からなる複雑な混合気体である．そして複雑になればなるほど，ニオイそのものだけでなくその発生源に関する情報をも含むようになるため，うまく分析できれば多くのことを知ることが可能である．ニオイの識別の場合，センサアレイを用いて色々なニオイを計測することにより，個々のニオイに特徴的な情報と結びつくセンサ応答を収集し，これらに基づき定性的に差別化を行うことになる．これがセンサアレイによるニオイ識別の一般的なアプローチであり，既に多くの先行研究が報告されている．これに対し，もしニオイがもつ情報の中から何か一つに着目し，その情報をピンポイントで定量化することができたらどうだろう．識別するだけでは得ることのできないニオイに固有の情報まで得ることになり，様々な用途が拓ける可能性がある．そこで，この「ニオイから特定の指標をピンポイントで抽出する」というコンセプトが可能であるか検証するため，著者らはお酒のニオイからアルコール度数を推定するという実験を行った（図3左）5)．詳細は文献に記載の通りだが，ここではまず，表面特性の異なる4種類のナノ粒子（大雑把な性質として，親水性2種類，疎水性2種類）を感応膜として選定し，MSSの各チャンネルに塗布した．これらのナノ粒子の組み合わせを4チャンネルMSSアレイ用の感応膜セットとすることで，水，アルコール，ケトン，アルカン，芳香族炭化水素などのニオイ分子群を適切に分類・識別できることを事前に確認している．このMSSアレイを用いて，ビール，日本酒，焼酎，ワイン，ウイスキーなど，様々なアルコール飲料のニオイを測定し，センサ応答データを収集した．次いで，これらデータを学習させた機械学習モデルを構築し，その予測精度について詳細な検討を行った．具体的には，4種類のナノ粒子から1種類ずつ予測に使用した場合の予測精度を求め，4種類の間で比較した．その結果，次のような興味深い結果が得られた．それは，疎水性のナノ粒子2種類のほうが親水性のナノ粒子2種類よりも明らかに高い予測精度を示すというものである．疎水性のナノ粒子2種類を同時に予測に使用すると，1種類ずつ使用したときよりさらに予測精度が向上することも確認した．そこで，親水性のナノ粒子2種類の代わりに疎水性の高分子材料を2種類使用し，疎水性材料4種類を感応膜セットとして同様の実験を行ったところ，図3右に示すように非常に高い予測精度を実現できることが分かった．このことから，嗅覚センサを用いてお酒のニオイを測定することで，アルコール度数という指標をピンポイントで定量できることが実証された．＜図3挿入箇所このようなデータ駆動型アプローチと組み合わせた嗅覚センシングには様々な用途が考えられる．これまで定量化することが困難であった，あるいは定量化されていないような指標に対しても適用できる可能性がある．例えば，生物の疲労度合いを定量化することができるかもしれない．様々な強度の運動などを所定の時間実施した後の生体試料（汗，呼気など）を収集し，運動メニュー（≒疲労度合い）と紐付けて生体試料のニオイ測定データを機械学習することで，それら試料のセンサ応答から疲労度合いを推定するといった具合である．他にも，例えば健常者およびがん患者の呼気や体臭，尿などのニオイの測定データと，がんのステージ（進行度合いによって0～4で表される）を紐付けた機械学習モデルが構築できれば，ステージ1.3のような，既存のものより詳細で精度の高い分類が実現するかもしれない．このアプローチにより，感情や思考など，そもそも定量化して扱うということ自体考えにくかった対象まで扱えるようになったら，非常に面白く意義深いと考えている．3.2　「擬」原臭の選定赤，緑，青は，いわゆる光の三原色として知られており，これら以外のあらゆる色は三原色を混ぜ合わせて作り出すことができる．例えばカメラなどの形で視覚という感覚機能を人工的に再現できるようになったのは，三原色の存在を突き止められたからと言える．同様にして，味覚を人工的に再現した味覚センサの開発が可能となったのは，甘味，酸味，塩味，苦味，うま味という五原味の存在が明らかになったためである7)．嗅覚についても，視覚における三原色や，味覚における五原味に対応するような，いわば「原臭」を特定するための研究が続けられてきた．これまでに報告されている原臭選定の代表的な例として，ヘニングの嗅覚プリズム8)というものがある．この嗅覚プリズムでは，薬味臭，花香臭，果実臭，樹脂臭，焦臭，腐敗臭を六つの原臭とみなし，それらを三角柱の頂点に配置して他のニオイを表現する．しかし，これらを原臭としてあらゆるニオイを表現することはきわめて困難であることが分かっている．冒頭で述べたように，ニオイは基本的に混合気体であり，その種類は膨大である．また，あるニオイを嗅いだときの認識の仕方（受ける印象など）は個人ごとに異なることが多い．このように，ニオイというものは本質的に複雑であり，厄介なことにその複雑性は物質的な面と感覚的な面の両方に由来するためと考えられる．したがって，そもそも嗅覚に三原色や五原味のような普遍的な原臭というものが存在するのかどうかを含め，未だにはっきりとしたことは分かっていない．こうした状況を踏まえ，著者らは嗅覚センサと機械学習を用いることにより，ある任意の種類・数からなるニオイ試料群の中で機能する原臭（これを擬原臭と呼ぶことにする）を選定する手法を開発した（図4）6)．この擬原臭は，あらゆるニオイを再現できる普遍的な基本成分として用いるものではなく，与えられた任意のニオイ群に対してのみ適用し，それらのニオイを再現するために使用できるというものである．このコンセプトを実証するための実験として，ここでは調味料など12種類のニオイ試料（水，オイスターソース，焼肉のたれ，ケチャップ，ウスターソース，穀物酢，マヨネーズ，料理酒，しょう油，レモンジュース，めんつゆ，ナンプラー）を用いた．これらのニオイ試料を，いくつかのナノ粒子および高分子材料を塗布した12チャンネルからなるMSSアレイにより測定し，得られたデータを機械学習により解析した．ここで用いた機械学習手法はエンドポイント検出法と呼ばれ9)，特徴量空間にプロットした多数のセンサ応答データの中から，それらの端点に相当するものをランキング形式で見積もることができる手法となっている．そのため，例えばここで決定されるランキング上位三番までを擬原臭と設定し，その三種類のニオイを三角形の頂点に配置すれば，残りのニオイはそれら擬原臭の足し合わせとして表現できることになる．これを実際に行ったところ，上記のニオイ試料の中からナンプラー，料理酒，水の三つが擬原臭として選定された．そこで，これらを三角形の頂点として他のニオイが再現できるか確認したところ，12チャンネル全てのセンサ応答について，実測したデータを非常に精度良く再現できることが分かった（図5）．＜図4挿入箇所＜図5挿入箇所このことを利用し，測定したニオイを色で表示するというデモンストレーションも行った．これは，三角形の頂点に置いた擬原臭に赤，緑，青という色を割り当てることにより，光の三原色の原理に基づいて他のニオイを表現しようという試みである．検討の結果，様々な調味料やそれらを所定の割合で混合した試料のニオイを，リアルタイムで色として表示できることが分かった．以上より，本手法を用いることで嗅覚から視覚という知覚の変換も可能であることが示された．こうしたニオイのデジタル化技術を利用することにより，ニオイの記憶，学習，送受信などが実現し，これがニオイに対する理解の促進やニオイを使った新たなコミュニケーション技術の創出などへとつながっていくことを期待している．４．まとめ本稿では，我々ヒトが鼻でニオイを検出し，脳でそれらを識別するというニオイ知覚の機構を模倣したアプローチとして，嗅覚センサと機械学習の組み合わせである「データ駆動型嗅覚センシング」について紹介した．既に多くの報告がなされている嗅覚センサによるニオイ計測・識別と異なり，本手法はニオイをより定量的に扱うことができる．その特長を活かすことで，お酒のニオイからアルコール度数という指標をピンポイントかつ高精度に推定することや，任意の種類・数のニオイ試料群が与えられたとき，それらに対してのみ機能する基準となるニオイ「擬原臭」を選定し，試料群内の他のニオイを擬原臭の足し合わせとして表現することが可能となった．ここで重要なのは，これらを実施する際に必ずしも測定対象となるニオイに含まれる全ての成分を定性・定量し，そのニオイの正体を完全に理解する必要はないということである．その代わりに，あくまでもニオイを一つの塊と捉え，その輪郭やある部分の解像度を高めていくことでニオイに対する理解が深まり，新たな用途開発へつながっていくと考えている．これを実現するための鍵となるのは，一つにはセンサ素子の基本性能および感応膜材料のバリエーション（つまりハード側）であり，もう一つには機械学習などのデータ処理手法（つまりソフト側）である．今後はハード・ソフト両方向から要素技術のさらなる高度化・結集を進め，長年の開発競争を経て未だに達成されていない嗅覚センサの社会実装に向けて貢献していきたい．参考文献1） Yoshikawa, G., Akiyama, T., Gautsch, S., Vettiger, P. and Rohrer, H. Nanomechanical membrane-type surface stress sensor. Nano Lett. 11, 1044–1048 (2011).2） Minami, K., Imamura, G., Tamura, R., Shiba, K. and Yoshikawa, G. Recent Advances in Nanomechanical Membrane-Type Surface Stress Sensors towards Artificial Olfaction. Biosensors 12, 762 (2022).3） Yoshikawa, G. Mechanical analysis and optimization of a microcantilever sensor coated with a solid receptor film. Appl. Phys. Lett. 98, 173502 (2011).4） Shiba, K., Sugiyama, T., Takei, T. and Yoshikawa, G. Controlled growth of silica-titania hybrid functional nanoparticles through a multistep microfluidic approach. Chem. Commun. 51, 15854–15857 (2015).5） Shiba, K., Tamura, R., Imamura, G. and Yoshikawa, G. Data-driven nanomechanical sensing: specific information extraction from a complex system. Sci. Rep. 7, 1–12 (2017).6） Xu, H., Kitai, K., Minami, K., Nakatsu, M., Yoshikawa, G., Tsuda, K., Shiba, K., Tamura, R. Determination of quasi-primary odors by endpoint detection. Sci. Rep. 11, 12070 (2021).7） Yasumatsu, K., Iwata, S., Inoue, M. and Ninomiya, Y. Fatty acid taste quality information via GPR120 in the anterior tongue of mice. Acta Physiol. 226, e13215 (2019).8） Henning, H. Der Geruch. (University of Michigan Library, 1916).9） Chein-I Chang and Plaza, A. A fast iterative algorithm for implementation of pixel purity index. IEEE Geosci. Remote Sens. Lett. 3, 63–67 (2006).図1　膜型表面応力センサ（MSS）の概念図．図2　無機酸化物系ナノ粒子の合成法および粒子の形成過程を示す模式図（左）と，合成されたナノ粒子（一例）のSEMおよびTEM像（右）．図3　MSSと機械学習の組み合わせによるアルコール度数推定の概念図（左）と実際の結果（右）．図4　擬原臭選定の流れ． 図5　（a）擬原臭を三角形の頂点とするカラーマップ．（b, c）実測したセンサ応答と擬原臭に基づき再現したセンサ応答を重ね合わせた図．